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What and Who
Simulation biologischer Erkennung: von der Femtowelt zur Mikrowelt
Dr. Volkhard Helms
MPI fuer Biophysik
Informatik-Kolloquium
AG 1, AG 2, AG 3, AG 4
Expert Audience
Note: We use this to send email in the morning.
Date, Time and Location
Thursday, 20 December 2001
11:00
-- Not specified --
45 - FR 6.2
002
Saarbrücken
Abstract
Im Zentrum unseres Interesses steht, in molekularem Detail
zu verstehen, wie Proteine, insbesondere Membranproteine mit
ihrer Umgebung und Liganden wechselwirken und ihre Funktion
ausüben. Als „Messinstrumente“ entwickeln und verwenden wir
dazu Simulationsmethoden aus der statistischen Mechanik und
Quantenchemie bis hin zu Algorithmen aus den
Computerwissenschaften.
Als ein Beispiel für die Entwicklung innovativer
Simulationstechniken im Bereich der „Femtowelt“ wird unsere
weltweit einzigartige Methode Q-HOP MD im Detail
vorgestellt, mit der man Protonentransport in Biomolekülen
mit Hilfe von klassischen Moleküldynamiksimulationen
untersuchen kann.
Im Bereich der molekularen Erkennung von Protein-Liganden-
und Protein-Protein-Komplexen haben wir uns auf die
Berechnung exakter Wechselwirkungsenergien und auf die
Betrachtung der Ligandenkonformationen spezialisiert. In
einem Überblick werden hierzu erfolgreiche Beispiele mit
expliziter Betrachtung der Solvensmoleküle (Cytochrom P450)
und mit einer Kontinuumsdarstellung des Solvens
(cAMP-abhängige Proteinkinase) präsentiert. Die
Dehydrogenierung von Tetramethanopterin durch die Thauersche
metallfreie Dehydrogenase ist ein exzellentes Beispiel für
die Kombination von Theorie mit dem Experiment, in der ohne
Kenntnis der Proteinstruktur eine konformationelle Änderung
des Liganden bei der Bindung an das Protein nachgewiesen
werden konnte, die die evolutionäre Präferenz für
stereospezifische Dehydrogenierung erklärt.
Als Beispiel für Protein-Protein-Wechselwirkungen wird ein
berechneter Komplex der Ca2+-ATPase mit dem
a-helikalen Inhibitor Phospholamban vorgestellt und
die Kombination eines gebräuchlichen Docking-Pakets (FTDOCK)
mit einem Molekülmechanik-Kraftfeld (CHARMM) zum Studium der
Komplexbildung von Cytochrom c552 mit der Cytochrom c
Oxidase.
Im Bereich der Strukturmodellierung von Proteinen
konzentrieren wir uns auf die Modellierung von
Membrantransportern, von denen es erst eine Struktur bei
atomarer Auflösung gibt. Unter Verwendung eines
vereinfachten Residuen-Paarpotentials haben wir in Anlehnung
an genetische Algorithmen eine Software konzipiert, mit der
innerhalb weniger Stunden durch Variationen im Raum der
Torsionswinkel hunderttausende Strukturen generiert und sehr
kompakte Konformationen mit günstigen Energien erzeugt
werden können.
Als Ausblick auf einen unserer zukünftigen
Arbeitsschwerpunkte dient abschließend ein Beispiel aus der
„Mikrowelt“ – die Simulation der diffusen Dynamik
zahlreicher Cytochrom c Moleküle oberhalb der
photosynthetischen Membran mit Brownscher Dynamik. Dies ist
ein Beispiel für die geplante Simulation von zellulären
Minikompartments, bei der wir eine ideale Verbindung zu
abstrakteren Zellsimulationsverfahren sehen.
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