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Spotlight: Released Wednesday, 15 February 2006

Computational Epigenetics: Bioinformatik-Vorhersagen für neue Behandlungsmethoden gegen Krebs

Christoph Bock und Thomas Lengauer

Ein methyliertes DNA-Molekül. Fehlerhafte Methylierungen im menschlichen Erbgut können Krebs verursachen

Krebs als genetisch bedingte Krankheit

Krebs ist das klassische Beispiel einer Krankheit, die auf komplexen genetischen Veränderungen beruht. Im Verlauf der Krebsentstehung werden genetische Programme gestartet, die der Krebszelle unkontrolliertes Wachstum ermöglichen. Die dabei entstehenden Tumore zerstören gesundes Gewebe und können dadurch zum Tod führen. Als komplexe genetische Krankheit unterscheidet sich Krebs von zahlreichen anderen Krankheiten.

  • Im Gegensatz zu Infektionskrankheiten wie Grippe, AIDS oder Tuberkulose gibt es bei der Entstehung von Krebs keinen klaren äußeren Erreger (z.B. Viren oder Bakterien). Zwar können Umwelteinflüsse (z.B. Tabakrauch, UV-Licht oder chronische Entzündungen) das Krebsrisiko dramatisch in die Höhe treiben, jedoch entfalten sie ihre Wirkung indirekt über schädliche Veränderungen des Erbguts.
  • Im Gegensatz zu vielen Erbkrankheiten wie dem Down-Syndrom oder der Huntington-Krankheit gibt es bei Krebs keinen einfachen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen vererbter genetischer Veränderung und Krebs.
  • Im Gegensatz zu altersbedingten Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Krebs kein Verschleiß-Syndrom, das durch jahrzehntelanges passives Einwirken von Risikofaktoren ausgelöst wird. In Gegenteil: kritische Zellprozesse geraten bei Krebs außer Kontrolle und werden hyperaktiv.

Wie Krebs entsteht

In einfachen Worten lässt sich die Entstehung von Krebs als Evolution im Kleinen beschreiben: Irgendwo im Körper tritt bei einer einzigen Zelle oder einer kleinen Gruppe von Zellen eine Veränderung des Erbgutes ein, die natürliche Wachstumsschranken deaktiviert. Daraufhin beginnt sich diese Zelle stark zu vermehren, wobei sich weitere Fehler und Schäden am Erbgut anhäufen. Einige dieser Veränderungen erhöhen das Krebspotential der Zellen. Es kommt zu grenzenlosem Wachstum, zur Überwucherung gesunden Gewebes, zur Verbreitung im Körper (Metastasen(*)) und oft zur Resistenz gegen chemotherapeutische Krebsmedikamente. Schließlich zerstört das Tumorwachstum lebenswichtige Organe.

In diesem Sinne könnte man Krebs beschreiben als die Kombination von Murphys Gesetz (alles was schief gehen kann wird schief gehen – früher oder später und in Anbetracht der großen Menge an Zellen im menschlichen Körper) und Darwins Theorie (die stärksten Zellen – das sind hier die am schnellsten wachsenden – überleben und vermehren sich).

Normale Zellteilung vs. Zellteilung bei Krebs
Krebszellen umgehen natürliche Kontrollen
und vermehren sich exponentiell.

Was dies für die Krebstherapie bedeutet

Nach dem klassische Verständnis von Krebs implizieren alle genetischen Veränderungen während der Tumorbildung Schäden an der DNA, also Mutationen oder die Löschung bzw. Vervielfältigung kritischer Chromosomenregionen. Diese Schäden sind von Natur aus irreversibel. Daher zielt die medizinische Behandlung von Krebs mittels Operation und Chemotherapie darauf ab, alle Krebszellen zu entfernen oder abzutöten, bevor die Nebenwirkungen der Behandlung den Patienten töten. Oft sind diese genetischen Veränderungen aber erst in einem sehr späten Stadium des Krebses zu diagnostizieren, was eine effektive Therapie stark erschwert.

Die Rolle der Epigenetik(*)

In den vergangenen Jahren wurde dieses rein genetische Dogma zunehmend in Frage gestellt. Man glaubt mittlerweile, dass auch sogenannte epigenetische Veränderungen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen.

Dieses erweiterte epigenetische Modell von Krebs lässt einige interessante Schlussfolgerungen zu. Erstens ermöglicht es bessere Erklärungen für eine Reihe von Phänomenen, die sich schwer mit dem klassischen DNA-Mutationsmodell in Einklang bringen lassen, wie zum Beispiel die starke Altersabhängigkeit von Krebs, die im Gegensatz zu dem oft schnellen Fortschreiten einer bereits vorhandenen Krebserkrankung steht. Zweitens kann man mit Hilfe epigenetischer Veränderungen bessere und vor allem frühere Diagnosen von Krebs erstellen. Und drittens bieten diese Erkenntnisse revolutionär neue Möglichkeiten für die Krebsbehandlung. Da epigenetische Modifikationen von Krebszellen im Prinzip reversibel sind, könnte es gelingen, Krebszellen mit neuen Medikamenten gezielt in einen harmlosen epigenetischen Zustand zurück zu verwandeln anstatt sie abzutöten oder operativ zu entfernen.

Epigenetische Medikamente zur Krebsbehandlung

Mehrere Labore und Pharma-Unternehmen haben erste Schritte unternommen, epigenetische Krebs-Medikamente zu entwickeln. Ein solches Medikament wurde sogar schon für die US-Markt zugelassen, wenn auch nur für eine spezielle Leukämie-ähnliche Krankheit.

Diese Medikamente wirken typischerweise durch Veränderung der DNA-Methylierung(*) und sind durch eine sehr geringe Wirkungsspezifizität charakterisiert. Das bedeutet, dass sie nicht nur krebsbezogene epigenetische Veränderungen in Tumorzellen rückgängig machen, sondern sie beeinflussen auch die natürliche DNA-Methylierung, die kritisch für eine normale Zellentwicklung ist. Außerdem können sie möglicherweise einen schädigenden Effekt auf potentielle Nachkommen haben (genauso wie die klassische Chemotherapie).

Um den Nutzen epigenetischer Krebstherapie zu verbessern, sollten wir die DNA-Methylierungsmuster besser verstehen. Die Frage ist also, warum gewisse Bereiche der DNA nur bei Krebs methyliert werden, andere Bereiche auch in normalen Geweben wie zum Beispiel in Blut, Lunge oder Hirngewebe, und einige Bereiche offensichtlich selten oder nie methyliert werden. Auf Basis dieses Wissens wären wir möglicherweise in der Lage, spezifischere Medikamente gezielt “maßzuschneidern”, die sich durch deutlich geringere Nebenwirkungen auszeichnen.

Unser Forschungsbeitrag: Computational Epigenetics

Unser Forschungsziel ist die Entwicklung von bioinformatischen Werkzeugen für die epigenetische Krebsforschung. Diese sollen den Weg hin zu erfolgreichen neuen Krebsbehandlungsmöglichkeiten ebnen und beschleunigen. Wir bezeichnen diesen Ansatz als “Computational Epigenetics(*)”.

Im ersten Schritte haben wir uns mit dem Mangel an Datenstandardisierung und Qualitätskontrolle in der am weitesten verbreiteten Methode zur Messung der DNA-Methylierung auseinandergesetzt. Dazu kooperieren wir mit der Epigenetik-Forschungsgruppe an der Universität des Saarlandes, die von Prof. Dr. Jörn Walter geleitet wird. Gemeinsam wurden Standards für Datenformat und Qualitätskontrolle definiert und wir haben diese in der umfassenden und leicht bedienbaren Java-Software BiQ Analyzer umgesetzt. Diese Software leitet den Experimentator durch die zentralen Schritte der Datenkontrolle für experimentelle DNA-Methylierungsdaten. Außerdem wird die Analyse durch interaktives Feedback und durch Experten-Hinweise seitens der Software unterstützt. Unser Programm ist bereits in über hundert epigenetischen Laboren weltweit im Einsatz.

Nachdem das Datenqualitäts-Problem weitgehend gelöst war, haben wir uns im nächsten Schritt der Frage nach der Verteilung von DNA-Methylierung im Erbgut von gesunden Zellen zugewendet. Denn wenn man verstehen möchte, welche Schäden Krebszellen von gesunden Zellen unterscheiden, dann muss man zuerst den normalen epigenetischen Zustand einer gesunden Zelle kennen. Dafür haben wir eine Web-basierte Data Mining Software entwickelt, die es uns erlaubte, die DNA-Methylierungsmuster in weißen Blutkörperchen mit vielfältigen Informationen über das menschliche Erbgut zu vergleichen. Diese Software ist basiert auf Methoden des statistischen Lernens (z.B. Support-Vektor-Maschinen). Sie half uns, drei Gruppen von Eigenschaften des menschlichen Erbguts zu identifizieren, die eine wichtige Rolle für normale DNA-Methylierung spielen: DNA-Sequenz, repetitive DNA-Motive und die vorhergesagte DNA-Struktur. Während sich experimentelle Biologen besonders für die Mechanismen hinter den von uns identifizierten Korrelationen interessieren, haben wir uns auf die Vorhersagekraft dieses Ansatzes konzentriert: Zusammengenommen versetzten diese Attribute uns in die Lage, die DNA-Methylierung mit neunzig prozentiger Sicherheit korrekt vorherzusagen, sowohl in einer Kreuzvalidierung als auch bei einer experimentellen Überprüfung. Mangels genomweiter DNA-Methylierungsdaten werden solche Vorhersagen ein hilfreicher Referenzpunkt für die Analyse fehlerhafter Methylierungen bei Krebs sein.
Wir erweitern unseren Ansatz gegenwärtig auf den Vergleich von Methylierungsmustern in Krebszellen mit gesunden Zellen, und wir prüfen, inwieweit sich die Positionen einer krebsbedingt fehlerhaften Methylierung auf dem menschlichen Erbgut vorhersagen lassen. Darüber hinaus werden wir genomweite Daten der Methylierungsveränderung durch ein epigenetisches Krebsmedikament auf bevorzugte Veränderungsmuster analysieren und damit einen Startpunkt für die Suche nach gezielteren epigenetischen Medikamenten mit weniger Nebenwirkungen setzen.

Weiterführende Literatur

Die Forschung auf diesem Gebiet wird fast ausschließlich auf Englisch publiziert, daher verweisen die folgenden Literaturhinweise ebenfalls auf englischsprachige Texte.

Ansprechpartner

Wir würden uns freuen, mit Ihnen ins Gespräch zu kommen! Bitte kontaktieren Sie Christoph Bock (http://www.mpi-inf.mpg.de/~cbock/), wenn sie Fragen, Anmerkungen oder Ideen haben, oder falls sie einfach nur mehr darüber wissen wollen, wie die Epigenetik unser Verständnis von Krebs verändern könnte und welchen Beitrag die Bioinformatik dazu leisten kann.

Literatur

Glossar

Computational EpigeneticsEntwicklung und Anwendung von Bioinformatikmethoden (Data Mining, statistisches Lernen, Mustererkennung) auf biologisch oder medizinisch relevante epigenetische Probleme.
DNA-Methylierung Eine wichtige epigenetische Veränderung der DNA, bei der die Cytosin-Base methyliert wird; führt oft zu einer Deaktivierung der benachbarten Gene.
EpigenetikVererbbare Modifikation des Erbguts, die nicht mit Veränderungen der DNA-Sequenz einhergehen.
MetastaseDie Fähigkeit eines Tumors, sich im Körper abseits des ursprünglichen Tumors zu verbreiten.


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